Terapias Antienvejecimiento

En Busca de la Eterna Juventud

Investigadores españoles prueban con éxito la primera terapia para alargar la vida

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han probado con éxito la primera terapia génica contra el decaimiento del organismo asociado al envejecimiento. Por el momento, la 'terapia antienvejecimiento' ha conseguido, con un solo tratamiento, prolongar la vida de ratones hasta en un 24%.

El trabajo, que publica este miércoles en la revista 'EMBO Molecular Medicine', desarrolla una estrategia nunca antes empleada para combatir el envejecimiento, se trata de un tratamiento efectivo y seguro -en el modelo animal-, que actúa directamente sobre los genes, pero que se aplica a animales adultos, y una única vez.

Liderado por la directora del CNIO, Maria A. Blasco, y Bruno M. Bernardes de Jesús, coautor del trabajo, en colaboración con Eduard Ayuso y Fátima Bosch, del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), trataron a ratones adultos, de un año de edad; y viejos, de dos años. En ambos casos la terapia génica tuvo un efecto "rejuvenecedor", escriben los autores.

Los ratones que fueron tratados al cumplir el año vivieron, de media, un 24% más; los de dos años, un 13$ más. Así, la terapia consistiría en lograr que las células expresen telomerasa, la enzima que 'ralentiza' el 'reloj biológico'.

En general, la terapia mejoró sensiblemente la salud de los animales, retrasando la aparición de enfermedades asociadas a la edad -como la osteoporosis y la resistencia a la insulina- y mejorando los valores de indicadores de envejecimiento, como la coordinación neuromuscular.

Este trabajo "demuestra que es posible desarrollar una terapia génica antienvejecimiento con telomerasa sin aumentar por ello la incidencia de cáncer", escriben los autores. "Los organismos adultos acumulan daños en el ADN resultado del acortamiento de los telómeros, este trabajo muestra que una terapia génica basada en la producción de telomerasa es capaz de reparar o retrasar este tipo de daño", añaden.

La telomerasa, tratada como un virus

La terapia se basa en tratar al animal con un virus cuyo ADN ha sido modificado, concretamente ha sido sustituido por la enzima telomerasa, uno de los genes más importantes para el envejecimiento. La telomerasa repara los extremos de los cromosomas, los llamados telómeros, y al hacerlo frena el reloj biológico de la célula y por ende del organismo. El virus, al infectar al animal, actúa como un vehículo que deposita el gen de la telomerasa en las células.

Los telómeros son estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, pero de forma limitada en el tiempo: con cada división de la célula, los telómeros se acortan, hasta que se reducen demasiado y ya no pueden desempeñar su función. Como resultado, la célula deja de dividirse y envejece, o muere. Esto se evita con la telomerasa, que frena el acortamiento de los telómeros o incluso los reconstruye de nuevo.

El gen de la telomerasa, no obstante, sólo está activo en la mayoría de las células antes del nacimiento; las células del organismo adulto, salvo excepciones, no tienen telomerasa. La excepción son las células madres adultas y las cancerígenas, que se dividen sin límite y son por tanto inmortales. Precisamente, riesgo de promover el desarrollo de tumores siempre había supuesto un obstáculo a la hora de plantear terapias antienvejecimiento basadas en la telomerasa.

Por esta razón, los investigadores destacan que los animales de este ensayo no han desarrollado cáncer. Los investigadores lo atribuyen a que la terapia comienza cuando los animales ya son adultos, y por tanto no tienen tiempo de acumular el número de multiplicaciones aberrantes necesarias para la aparición de tumores.

El virus empleado para llevar el gen de la telomerasa a la células derivan de otros no patógenos en humanos y que no tienen capacidad para replicarse. Por tanto son "muy seguros, ampliamente usados en terapia génica con un gran éxito en el tratamiento de la hemofilia y enfermedades oculares".

Vía al tratamiento de enfermedades

Los investigadores Virgina Boccardi, de la Universidad Segunda de Nápoles, y Utz Herbig, del New Jersey Medical School-University Hospital Cancer Centre, han señalado que este trabajo se considera ante todo una "prueba de concepto de que la terapia génica con el gen de la telomerasa es una estrategia factible y en general segura para prolongar la vida en buenas condiciones de salud y tratar enfermedades relacionadas con presencia de telómeros cortos".

Así, destacan que aunque a corto plazo su aplicación en humanos contra el envejecimiento no es posible, sí podría abrir una nueva vía al tratamiento de enfermedades relacionadas con la presencia en los tejidos de telómeros anómalamente cortos, como algunos casos de fibrosis pulmonar humana.

Del trabajo Blaco destaca que, aunque "el envejecimiento hoy no se considera una enfermedad, cada vez más los investigadores tendemos a verlo como la causa común de enfermedades como la resistencia a la insulina o las cardiovasculares, cuya incidencia aumenta con la edad", por tanto, si se trata el envejecimiento de las células se podrían tratar también las enfermedades.

Por su parte, Bosch señala que el descubrimiento "podría ser imprescindible para una terapia antienvejecimiento, ya que cualquier otra estrategia requeriría de una administración constante del fármaco durante toda la vida del paciente, aumentando el riesgo de efectos adversos".

Nobel De Medicina: Telomerasa

El Premio Nobel de Medicina se lo llevó Elizabeth Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak, descubridores de la telomerasa y como ésta les da estabilidad a los cromosomas.

Hace algo más de 10 años, ya se recogían en los libros de Bioquímica y Genética Molecular algunos de sus descubrimientos. La ADN polimerasa, la enzima encargada de hacer las copias de cada cadena de ADN, no puede copiar completamente cada hebra y uno de los extremos de cada “cadena hija” queda en forma de “monohebra” que será degradada. De este modo se produce el acortamiento del cromosoma en cada división celular. Para que no se pierda información del ADN en cada división, en los extremos de los cromosomas existen unas regiones no codificantes – que no aportan información para la síntesis de proteínas – con una secuencia repetida y que confieren estabilidad a los cromosomas, los telómeros. Así, la “vida” de una célula – el número de divisiones que puede sufrir- estaría limitada por la longitud de esas regiones ya que en cada una se perdería un fragmento de éstas. Pero hay estirpes celulares, como los células madre embrionarias o las células tumorales, que pueden dividirse sin que sus telómeros se acorten. Se debe a que estas células expresan la enzima telomerasa (TERT). Se trata de una ribonucleoproteína, es decir, una proteína con una cadena de ARN, que funciona como una transcriptasa reversa, sintetizando ADN usando ese ARN como molde. Entonces no se conocían del todo los mecanismos ni los detalles del proceso pero todo apuntaba a que los telómeros y la telomerasa podrían estar implicados en procesos tan importantes como el cáncer y el envejecimiento.

En estos últimos años, además de ahondar en los mecanismos moleculares implicados en la regulación de la longitud de los telómeros por parte de la telomerasa, los avances más importantes se reflejan en los estudios de su papel en distintas enfermedades.

Parece lógico pensar que si la mayoría de las células de un organismo no se dividen activamente, sus cromosomas no se verán expuestos a la inestabilidad que describían antes, pero ¿qué ocurre con las células tumorales? El 85% de los tumores en humanos presentan una mayor actividad de la enzima telomerasa, lo que permite que sus cromosomas no se acorten y las células cancerosas no “envejezcan”. Así se ha propuesto que elevados niveles de telomerasa correlacionan con un mal pronóstico en cáncer de colon, leucemia linfoide crónica-B, sarcoma de tejidos blandos y neuroblastoma. Estos y otros estudios han dirigido los esfuerzos hacia una terapia, aunque más que para contrarrestar la activación de la telomerasa y el alargamiento de los telómeros, para que el sistema inmune reconozca y ataque a las células que la expresan, mediante la vacunación con péptidos de la telomerasa.

Pero un incremento en la expresión o actividad de la telomerasa no siempre tiene efectos perjudiciales. El posible papel de los telómeros y la telomerasa en el envejecimiento celular y del organismo completo sigue siendo objeto de estudio. Destacar el trabajo realizado en este campo por el grupo de la doctora María A. Blasco (CNIO-Madrid ) publicado en Cell en 2008, en el que describen como la expresión de la telomerasa en ratones resistentes al cáncer retrasa el envejecimiento e incrementa la esperanza de vida. Además el pasado mes de Noviembre se publicó un estudio en el que se describe como variaciones genéticas que conllevan una estabilización de la longitud de los telómeros parece relacionarse con un mejor envejecimiento y una mayor longevidad.

Por último destacar una aportación interesante en el campo de la Neurología. En los últimos años se ha descrito que la telomerasa puede tener un efecto neuroprotector al inhibir la muerte neuronal inducida por el péptido beta-amiloide en un modelo experimental. Un trabajo realizado en humanos ha demostrado que la senescencia de las células de la microglía, asociada a un acortamiento de los telómeros, que tiene lugar durante el envejecimiento, se ve incrementada en presencia de beta-amiloide. Además se ha observado un acortamiento de los telómeros en las células T de pacientes con enfermedad de Alzheimer… En esta línea abierta recientemente queda por demostrar si el acortamiento de los telómeros es un epifenómeno o puede participar de la patogénesis.

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